h-MINT：階層的分子相互作用ネットワークによるポケット-リガンド結合のモデリング

Abstract

正確な分子表現は創薬にとって重要であり、中心的な課題は、H結合や {pi}スタッキングのような主要な相互作用が特定の局所条件下でのみ生じることに関連して、分子フラグメントの化学環境を捉えることです。既存の多くのアプローチは、分子を原子レベルのグラフとして表現しますが、原子レベルの表現では、高次の化学的コンテキスト（例：立体化学、一対電子、共役）をほとんど表現できません。フラグメントベースの手法（例：主部分グラフ、事前定義された官能基）は、キラリティ、芳香族性、イオン状態といった本質的情報を保持できません。本研究は、これらの制約に対して2つの観点から取り組みます。（i）OverlapBPEトークン化。新しいデータ駆動型の分子トークン化手法を提案します。既存の手法とは異なり、当社の手法は重なりを持つフラグメントを許容します。これは、小分子サブ構造の境界が本質的に曖昧であることを反映しており、さらにトークンレベルでの豊富な化学情報とあいまって、より完全な化学コンテキストを保持することにつながります。（ii）h-MINTモデル。OverlapBPEは、多対多の原子-フラグメント対応を誘発し、そのため新しい階層アーキテクチャが必要になります。そこで本研究では、原子レベルとフラグメントレベルの両方で相互作用を共同でモデリングできる階層型の分子相互作用ネットワークを開発します。フラグメントの重なりをサポートすることで、本モデルはOverlapBPEスキームによって導入される多対多の原子-フラグメント対応を自然に扱えます。最先端手法に対する広範な評価の結果、本手法はPDBBindおよびLBAにおいて結合親和性予測を2〜4%（Pearson/Spearman相関）改善し、DUD-EおよびLIT-PCBAにおいて主要指標で仮想スクリーニングを1〜3%向上させ、PubChemアッセイにおける全体として最良のHTS性能を達成しました。さらに詳細な分析により、本手法は、優れた汎化性能を維持しながら、相互作用情報を効果的に捉えることを示しています。