RosettaSearch：タンパク質配列設計のための多目的推論時探索

要旨: タンパク質配列最適化のための、推論時（inference-time）マルチ目的最適化手法であるRosettaSearchを紹介します。探索アルゴリズムの中で、制御された探索と活用（exploitation）を可能にする生成オプティマイザとして、大規模言語モデル（LLM）を用います。ここでの報酬は、構造予測モデルであるRosettaFold3から計算されます。大規模評価では、LigandMPNN（タンパク質配列設計のために学習された最先端モデル）が生成した400の劣った（suboptimal）配列に対してRosettaSearchを適用し、LigandMPNNの単一パス復号（single-pass decoding）では得られない高忠実度な設計を回収しました。RosettaSearchの設計は、構造忠実度指標において18\%〜68\%の範囲で改善を示し、設計成功率に換算すると2.5\timesの向上に相当します。これらの成功率の向上は、RosettaSearchによって設計された配列を独立した構造予測オラクル（Chai-1）で評価しても頑健であり、さらに2つの異なるLLMファミリ（o4-miniおよびGemini-3）にまたがって一般化することを観察しました。また、その性能のスケーリングは推論能力に一貫して従います。さらに、RosettaSearchは、Dayhoffアトラスの\textit{de novo}バックボーン上でProteinMPNNによって設計された配列の配列忠実度も向上させ、ネイティブなタンパク質構造だけでなく、計算によって生成されたバックボーンにも本手法が一般化できることを示します。加えて、視覚言語モデルによるRosettaSearchのマルチモーダル拡張も実証します。これは、予測されたタンパク質構造の画像をフィードバックとして用い、構造的文脈を取り込むことで、タンパク質配列生成を導くものです。本手法によって生成される配列軌跡は、配列設計モデルの学習データとして、またはポストトレーニングにおいて利用でき、出版とともにコードおよびデータセットと共に公開されます。