要旨: 進化は酵素の多様性を生み出す並外れた原動力ですが、そこが探究してきた化学は、DNAが符号化し得るもののごく一部にとどまっています。深層生成モデルはリガンドに結合する新しいタンパク質を設計できますが、触媒残基を事前に指定することなく酵素を創出した例はありません。私たちはDISCO（DIffusion for Sequence-structure CO-design）を導入します。これは、任意の生体分子の周りでタンパク質の配列と3D構造を共同設計するマルチモーダルモデルであり、さらに推論時のスケーリング手法により、両モダリティ間の目的関数を最適化します。反応性中間体のみに条件付けることで、DISCOは多様なヘム酵素を設計し、未知の活性部位幾何学を実現します。これらの酵素は、アルケンのシクロプロパン化、スピロシクロプロパン化、B-H、およびC(sp^3)-H挿入を含む、自然界には存在しない新規なカルベン移動反応を触媒し、活性は工学的に設計された酵素を上回ります。選択した設計に対するランダム変異誘発をさらに行ったところ、酵素活性は指向性進化によって改善できることが確認されました。進化可能な酵素へのスケーラブルな経路を提供することで、DISCOは遺伝学的に符号化可能な変換の潜在的な範囲を広げます。コードは https://github.com/DISCO-design/DISCO で利用可能です。
一般的なマルチモーダル・タンパク質設計により化学をDNAに符号化できる
arXiv cs.LG / 2026/4/8
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要点
- この論文は、タンパク質配列と3D構造を共同設計するマルチモーダルの拡散ベースモデルDISCOを提示し、任意の生体分子を基に設計した酵素によってDNAに符号化可能な「化学（chemistry）」を可能にする。
- 従来の深層生成的タンパク質設計手法とは異なり、DISCOは触媒残基を事前に指定する必要がない。反応性中間体のみに条件付けすることで、多様なヘム酵素を生成し、これまでにない活性部位の幾何学的構造を実現する。
- 設計された酵素は、（例として）アルケンのシクロプロパン化やスピロシクロプロパン化など、自然界では新規なカルベン移動反応を行い、報告された活性は既存の改変酵素を上回る。
- 著者らは、選択した設計に対するランダム変異導入によってさらなる改善が得られることも示しており、DISCOの出力は指向性進化によって向上しうることを示している。
- 本研究では、配列モダリティと構造モダリティの両方にまたがる推論時のスケーリング／最適化を含み、再現性とさらなる研究を支えるためにGitHub上でコードを公開している。
