深層生成モデルのDNA反応動力学とクライオ電子顕微鏡への応用

要旨: 本ディッタテーション（学位論文）は、ドメイン知識と深層学習を統合することで、深い生成モデルが困難な生物学的問題の解析をどのように前進させ得るかを探究する。対象は二つの領域、すなわちDNA反応速度論とクライオ電子顕微鏡（cryo-EM）である。前半では、変分オートエンコーダ（VAE）と幾何学的散乱変換を活用する、生物物理学に基づいた枠組みViDaを提示し、DNA反応速度論シミュレーションの、生物物理学的に妥当な埋め込み表現を生成する。これらの埋め込み表現は2次元空間へと次元削減され、DNAのハイブリダイゼーションおよびトゥーホールドを介したストランド置換反応を可視化する。ViDaは構造を保持し、軌跡アンサンブルを反応経路へとクラスタリングすることで、シミュレーション結果の解釈可能性を高め、新たな機構的洞察を明らかにする。後半では、cryo-EM密度マップの解釈とタンパク質構造モデリングにおける主要な課題に取り組む。原子モデル構築のための深層学習手法について、包括的なレビューとベンチマークを提供し、改善された評価指標と実務的な指針を示す。続いて、タンパク質構造から高忠実度の実験的な性質をもつcryo-EM密度マップを合成する生成敵対ネットワークStruc2mapGANを提示する。最後に、密度特徴をタンパク質言語モデルから得られる構造埋め込みとクロスアテンションで統合することで、中間解像度のcryo-EMマップを強化する、構造を考慮したマルチモーダルU-NetであるCryoSAMUを提示する。総合すると、これらの貢献は、DNA反応機構の解釈およびcryo-EM密度マップ解析とタンパク質構造モデリングの前進において、深い生成モデルがもつ可能性を示している。