因果的なTCR—pMHC結合推論のための反事実ペプチド編集

要旨: TCR-pMHC 結合予測のためのニューラルモデルは、ショートカット学習に対して脆弱です。すなわち、それらは物理的な結合インターフェースではなく、学習データにおける見かけ上の相関――たとえばペプチド長のバイアスや V 遺伝子の共起――を利用してしまいます。その結果、このようなショートカットが伝達しない家系（ファミリー）非依存（family-held-out）および距離を考慮した評価のもとでは、予測が脆くなります。我々は
\emph{反事実不変予測}（Counterfactual Invariant Prediction: CIP）を提案します。CIP は、生物学的に制約された反事実的なペプチド編集を生成し、アンカー以外の位置に対する編集に対して不変性を強制しつつ、MHC アンカー残基に対しては感度を増幅する学習フレームワークです。CIP は基礎となる分類器を 2 つの補助目的で拡張します:（1）保存的な非アンカー置換のもとで予測が変化することを罰する不変性損失、そして（2）アンカー位置での破壊により大きな予測変化を促す対比損失です。家系非依存、距離を考慮した、そしてランダム分割のもとで、厳選した VDJdb-IEDB ベンチマークにより評価したところ、CIP は困難な家系非依存プロトコルで AUROC 0.831、反事実一貫性（CFC）0.724 を達成しました。これは、非制約のベースラインに対してショートカット指標を 39.7
% 削減したことに相当します。アブレーションにより、アンカーに配慮した編集生成が OOD（分布外）での改善の主要な駆動要因であることが確認され、因果的に根拠づけられた TCR 特異性モデリングのための実用的なレシピを提供します。