タンパク質ワードを用いてタンパク質—小分子の相補的なペアリング規則を予測する解釈可能なフレームワーク

概要: 「ブラックボックス」の深層学習モデルが高い精度を持つにもかかわらず、創薬は依然としてタンパク質-リガンド相互作用の原理とヒューリスティックに依存しています。タンパク質-小分子結合予測の解釈可能性を高めるために、PWRulesフレームワークを開発しました。これは、結合親和性データを適用して特権的（privileged）な小分子フラグメントを同定し、その後、解釈可能性モジュールを通じて、これらのフラグメント同士とタンパク質の語（セマンティックな配列単位）との補完的なペアリング規則を定義します。得られた語-フラグメント規則は、その後PWScore関数によってランキングされ、有効（アクティブ）な化合物を優先します。ベンチマークデータセットでの評価では、PWScoreは物理ベースのモデル（Glide）や深層学習モデル（PSICHIC）に匹敵する競争力のある性能を達成し、さらに学習データセット外のタンパク質標的、たとえばSARS-CoV-2のメインプロテアーゼに対しても幅広い適用可能性を示しました。特に、PWScoreは補完的な相互作用情報を捉えており、これらの既存手法と統合すると、濃縮（enrichment）性能が優れていました。タンパク質-リガンド複合体の構造解析からは、明示的な構造ガイダンスなしで学習したにもかかわらず、学習された語-フラグメント規則がリガンド結合ポケット近傍で有意に濃縮されていることが示されました。補完的なペアリング規則を抽出し適用することで、PWRulesは創薬のための解釈可能な枠組みを提供します。