Abstract
本稿では、幾何学完全拡散モデル（Geometry-Complete Diffusion Model）とリアルタイムのAutoDock Vina勾配ガイダンスを統合した、構造ベースの新規（de novo）キナーゼ阻害薬設計のためのフレームワーク「KinetiDiff」を提案する。拡散のノイズ除去ループに物理ベースのドッキング勾配を注入することで、KinetiDiffは、線維異形成性骨化進行症（Fibrodysplasia Ossificans Progressiva）の原因となるキナーゼであるACVR1（ALK2）に対する高い親和性を持つコンフォメーションへ分子生成を誘導する。10,000の拡散サンプルから、このフレームワークは9,997個の有効な分子を生成した。最良の候補は-11.05 kcal/mol（pKd = 8.10）を達成し、結晶学的参照に対して19.2%の改善となった。上位100候補はいずれも参照を上回り、Lipinski適合率100%、合成容易性（synthetic accessibility）の中央値2.67、内部多様性（internal diversity）0.790を示した。4つのガイダンス戦略――Vina-Direct（物理）、HNN-Denovo（ニューラル代理）、多目的（multi-objective）、無ガイド（unguided）――に対する体系的アブレーションにより、リアルタイムのドッキング・ガイダンスがすべての指標で支配的であることが示される。さらに、HNN-Denovoを計算効率の高い代替手法として評価すると（ステップあたり60倍の高速化）、ドメイン・ミスマッチという制約が明らかになり（Vinaとの相関 r = 0.224）、これが劣った性能を説明する。これらの結果は、勾配ガイド付き幾何学的拡散が、希少疾患のキナーゼ標的に対して強力で合成可能な阻害薬を生成するための実用的アプローチであることを示している。
