CombiMOTS：二重標的分子生成のための組合せ型マルチ目的ツリー探索

要旨: 二つの標的タンパク質と相互作用可能な化合物の発見に焦点を当てた二重標的分子生成は、治療効率の向上、安全性の改善、耐性の低減といった可能性により大きな注目を集めています。既存の手法には二つの重要な課題があります。第一に、複雑な二重標的の最適化問題を、個々の目的のスカラー化された組み合わせへと単純化してしまうため、標的結合（標的へのアフィニティ）と分子特性の間に存在する重要なトレードオフを捉えられていません。第二に、これらの手法は通常、生成プロセスへ合成計画を統合していません。これは、二重標的分子生成という課題に適した目的関数設計と、合成を意識した方法論が必要であることを示しています。本研究では、二重標的分子を生成するPareto Monte Carlo Tree Search（PMCTS）フレームワークであるCombiMOTSを提案します。CombiMOTSは、合成可能なフラグメント空間を探索するように設計されており、さらに、標的親和性と物理化学的特性をカプセル化するためにベクトル化された最適化制約を用います。実世界のデータベースに対する大規模な実験により、CombiMOTSが高いドッキングスコアを持つ新規な二重標的分子を生成し、分子の多様性が向上し、薬理学的特性のバランスも取れていることが示されました。これは、二重標的創薬のための強力なツールとしての可能性を明らかにしています。コードとデータは https://github.com/Tibogoss/CombiMOTS から入手可能です。