共有結合阻害剤候補生成のための多目的強化学習
arXiv cs.LG / 2026/4/23
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要点
- 本研究は、結合親和性、標的選択性、合成容易性、求電子反応性など複数の性質を同時に両立させながら、共有結合阻害剤候補を生成する機械学習パイプラインを提案している。
- SMILESベースの事前学習済みLSTMを、Pareto crowding distanceを用いた方策勾配強化学習で最適化し、EGFRとアセチルコリンエステラーゼ（ACHE）の2つの標的に対して、競合する評価関数（合成容易性、共有結合活性予測、残基親和性、近似ドッキングスコア）をバランスさせる。
- 10,000構造の実行で既知の共有結合阻害剤を最大0.50%（EGFR）および0.74%（ACHE）で再発見し、追加のドッキングにより絞り込む前の段階でも、残基に対するワーヘッド距離をEGFRで最短5.5オングストローム、ACHEで最短3.2オングストロームまで短縮できた。
- さらに、学習データに存在しないワーヘッドモチーフ（アレン類や特定のサルタム／ラクトン構造など）を自発的に生成し、学習分布を超えた共有結合化学空間の探索が可能であることを示した。
- 著者らは、このRLガイド付き手法が共有結合創薬に取り組む医薬化学者の支援ツールとして有用になり得ると結論づけている。
